Factors influencing locoregional recurrence rates in locally advanced rectal cancer after total neoadjuvant treatment versus chemoradiotherapy in the RAPIDO trial

Ilaria Prata, Max D Tanaka, Bengt Glimelius, Iris D Nagtegaal, Regina G H Beets-Tan, Lennart K Blomqvist, Alice M Couwenberg, Boudewijn van Etten, Geke A P Hospers, Elma Meershoek-Klein Kranenbarg, Koen C M J Peeters, Hein Putter, Annet G H Roodvoets, Cornelis J H van de Velde, Per J Nilsson, Corrie A M Marijnen

https://doi.org/10.1093/bjs/znaf190

De ce ne interesează încă recurența locală în era TNT?

În ultimul deceniu, total neoadjuvant treatment (TNT) a devenit noul „standard aspirational” pentru pacienții cu cancer rectal local avansat, cu risc crescut, tocmai pentru că reduce recurențele la distanță și crește rata de răspuns complet patologic. RAPIDO este unul dintre trialurile-cheie care au împins această schimbare: schema cu radioterapie scurtă (5×5 Gy) urmată de CAPOX sau FOLFOX și apoi TME a redus clar metastazele la distanță comparativ cu CRT clasică preoperatorie. Totuși, aceeași lucrare a semnalat un semnal de alarmă: o rată mai mare de recidivă loco-regională după TNT.

Analiza detaliată publicată acum în BJS încearcă să răspundă exact la întrebarea care preocupă pe orice chirurg colorectal: „De ce recidivează mai des local pacienții după un tratament sistemic mai intens, și ce putem face diferit în sala de operație?”

Ce știam înainte de acest studiu

În epoca CRT preoperatorii și a TME standardizate, recurența loco-regională în LARC a scăzut spectaculos, la aproximativ 5–8% în centrele cu volum mare, fără a exista o diferență majoră între diferite protocoale de CRT atâta timp cât calitatea TME și marginea radială erau controlate. Regula „1 cm este suficient după tratament neoadjuvant” a fost preluată și în ghidurile naționale suedeze și olandeze pe baza meta-analizelor mai vechi, în care TNT fie nu era utilizat, fie era foarte rar.

Consensul nespus era că, dacă TME este bună și CRM este negativă, o margine distală de cel puțin 10 mm după tratament neoadjuvant este oncologic acceptabilă pentru rezecțiile cu prezervarea sfincterului. TNT trebuia să adauge control sistemic, nu să schimbe fundamental regulile chirurgiei.

Ce aduce nou analiza RAPIDO

Această analiză secundară a inclus 849 de pacienți din RAPIDO, toți cu rezecție R0/R1, excluzând cazurile de eșec loco-regional „precoce” (non-rezecție, R2, lipsă intervenție). La un follow-up median de 8 ani, incidența cumulativă a recidivei loco-regionale a fost de 10,8% în brațul TNT față de 5,8% în brațul CRT (HR 1,91). Diferența nu este trivială și, important, nu este explicată de caracteristicile inițiale ale tumorii sau de calitatea globală a TME.

Punctul esențial al studiului este legat de combinația dintre tipul de intervenție și marginea distală. După chirurgie cu prezervarea sfincterului (LAR + Hartmann), recurența loco-regională la 8 ani a fost de 12,1% după TNT față de 4,8% după CRT; în schimb, după APR, ratele au fost foarte apropiate (8,5% versus 7,5%).

Când autorii au analizat marginea distală după SPS, au găsit ceva cu adevărat îngrijorător: proporția de pacienți cu DRM ≤10 mm a fost similară în ambele brațe, dar recurența loco-regională în acest subgrup a fost de 25,4% după TNT față de doar 1,8% după CRT (HR 15,51).

Din articol aflam si raspunsul la intrebarea: De ce se intampla asa?: TNT determină o regresie mai marcată, dar cu un pattern „fragmentat” – insule de celule tumorale rămân răspândite în patul tumoral original, uneori la centimetri de ulcerul rezidual. Dacă chirurgul își planifică rezecția ghidat doar de întinderea tumorii post-TNT și acceptă un DRM de 10 mm „sub ce se vede”, el riscă să secționeze piesa prin zona în care încă există focusuri microscopice.

Analiza pe țări completează povestea. În Suedia, unde chirurgii au avut o preferință mai mare pentru APR și, în caz de SPS, au menținut aproape întotdeauna un DRM >10 mm, nu s-a observat o diferență de LRR între TNT și CRT. În Olanda, unde accentul pe prezervarea sfincterului și pe margini distale mici a fost mai pronunțat, diferența în favoarea CRT a fost maximă.

Cum ne schimbă aceste date practica curenta?

Mesajul practic este clar: în era TNT, „1 cm distal” nu mai este o regulă sigură pentru tumorile rectale joase cu prezervarea sfincterului.

Pentru pacientul tipic cu LARC cu risc înalt, tratat cu o schemă RAPIDO-like și cu un răspuns radiologic important, decizia între LAR joasă și APR nu ar trebui luată exclusiv pe baza imaginilor post-TNT. Autorii subliniază nevoia de a reintroduce în discuție „harta inițială” a tumorii: MRI și endoscopia de la diagnostic, cu localizarea exactă a polului inferior și a extensiei circumferențiale.

În termeni foarte practici, pentru chirurgul colorectal:

Dacă formațiunea tumorală inițial cobora foarte aproape de “ dentate line”  sau se întindea pe o porțiune mare din circumferința rectului distal, iar după TNT apare „mică și bine plasată pentru LAR”, trebuie să presupunem că patul tumoral inițial rămâne încă „contaminat” pe o distanță mai mare decât cei 5–10 mm pe care îi vedem în prezent. Un LAR intersfincterian cu DRM minim poate fi, în această situație, o intervenție cu risc de recidivă locală mult mai mare decât ne imaginam.

În același timp, la pacienții la care putem obține un DRM confortabil >1–2 cm raportat la tumora inițială, SPS rămâne o opțiune rezonabilă, iar beneficiile TNT în controlul sistemic rămân necontestate. Datele sugerează că problema nu este TNT în sine, ci tentația de a „forța” prezervarea sfincterului bazându-ne doar pe regresia aparent spectaculoasă a tumorii.

Acest studiu are implicații directe asupra modului în care funcționează comisia oncologică: discuția chirurgicală trebuie să revină în mod explicit la imaginile de la diagnostic, nu doar la raportul post-TNT. În plus, consimțământul informat pentru LAR joasă după TNT ar trebui să includă explicit riscul, probabil mai mare decât după CRT, de recidivă loco-regională atunci când DRM este mic.

Limitări și interpretare prudentă

Autorii recunosc caracterul explorator al analizei și faptul că nu au ajustat pentru multiplicitatea testelor. Măsurarea marginii distale nu a fost revizuită central, deci există variabilitate de laborator și între centre. Subgrupul cu DRM ≤10 mm, deși clinic foarte relevant, rămâne numeric relativ mic, ceea ce lărgește intervalele de încredere.

Nu putem, deocamdată, stabili „noua cifră magică” pentru DRM după TNT; pe baza datelor din Suedia, este probabil undeva între 10 și 40 mm și depinde de gradul de shrinkage al tumorii dupa TNT. De asemenea, nu știm cu certitudine dacă aceeași problemă apare identic în toate schemele de TNT, inclusiv cele CRT-based; ipoteza este plauzibilă, dar rămâne de confirmat.

Chiar și cu aceste limite, magnitudinea diferenței de LRR pentru DRM ≤10 mm și concordanța cu studiul național suedez LARCT-US fac puțin probabil ca rezultatele să fie doar un artefact statistic.

Concluzie practică – ce rămâne pe masa noastră de operație?

După lectura acestui articol, întrebarea „Ce voi face diferit mâine?” are câteva răspunsuri concrete.

În primul rând, la pacienții cu LARC tratați prin TNT, un DRM de 1 cm nu mai poate fi acceptat ca fiind „suficient” dacă tumora inițială a fost joasă și extinsă. Trebuie integrate sistematic informațiile de la momentul diagnosticului în planificarea rezecției și poate ar trebui sa fim mai dispuși să recomandăm APR atunci când un LAR ar presupune o margine distală foarte scurtă în patul tumoral original.

În al doilea rând, trebuie insistat ca în comisiile multidisciplinare imaginile inițiale să fie revizitate înainte de a decide tipul de rezecție după TNT și trebuie discutat explicit cu pacienții echilibrul între calitatea vieții fără stoma și riscul, deloc neglijabil, de recidivă pelvină atunci când „forțăm” chirurgia cu prezervarea sfincterului.

TNT rămâne un pas înainte pentru controlul sistemic în cancerul rectal local avansat.